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低内毒素蔗糖在生物制品中的应用原理与优势

发布时间:2021-09-14

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 蔗糖作为一款常用的生物制品冻干保护剂为人们所熟知,AVT为大家提供的不是普通蔗糖产品,而是有资质的低内毒素蔗糖,你了解低内毒素蔗糖在生物制品中的应用原理吗?它又有着怎样的优势呢?听小编给你讲讲。

 蔗糖,是由葡萄糖和果糖组成的非还原性结晶二糖,许多植物中都含有,但主要从甘蔗和甜菜中作为普通糖提取。高纯低内毒素蔗糖用于生物制药行业,用于整个制剂和冷冻/解冻周期中稳定蛋白质,脂质和碳水化合物。也广应用于各种基于细胞的生物过程中的冷冻保存和培养基补充。未经测试或不符合标准的糖导致的污染物,包括重金属、微生物和细菌内毒素可能导致蛋白质稳定性差或副作用。


低内毒素蔗糖在生物制品中的应用原理与优势-艾伟拓(上海)医药科技有限公司


 各种碳水化合物,例如葡萄糖,半乳糖,蔗糖和海藻糖二水合物已经广用于小分子和蛋白质药物制造、填充剂、制剂药中。这些碳水化合物对于生物制药过程特别重要,因为它们在所有三个主要过程中提供独特的功能:细胞培养,即作为细胞生长和控制糖基化的能量来源;收获和纯化,即作为缓冲液以在纯化期间保护和稳定分子;制剂,作为稳定剂和填充剂,特别是用于注射制剂。

 在过去几年中,许多研究活动已经证明,适当的细胞培养补充中控制活性杂质可以提高产品质量和制造效率。

 在细胞培养基和注射制剂中使用稳定、杂质含量低的碳水化合物是减轻药物质量风险的有效工具。AVT为您带来的蔗糖产品,通过正交纯化过程减少其碳水化合物中的内毒素,反应性杂质和微量金属,以提供高纯度低内毒素糖。这些具有低杂质水平的高品质糖被证明可以改善药物产品的稳定性。

 低内毒素蔗糖基本信息整理如下:

 中文名称:蔗糖(供注射用)

 商品名:蔗糖(供注射用)   

 英文名称:sucrose (for injection)

 化学名称:D-(+)-Saccharose,Α-D-葡萄吡喃苷基-Β-D-呋喃果糖苷

 CAS号:57-50-1

 备案登记号:F20200000093   低内毒素蔗糖在生物制品中的应用原理与优势-艾伟拓(上海)医药科技有限公司

 DMF备案号:035209

 生产商:艾伟拓(上海)医药科技有限公司

 级别:药用注射级辅料

 分子式:C12H22O11

 分子量:342.3

 用途:冻干保护剂、低温保护剂

 保存:常温条件下运输,需密封、阴凉干燥处保存

 蔗糖-生物制品冻干保护剂的应用原理

 小伙伴们都知道,我们通常在药品配方中添加糖类保护剂进行冻干来保护生物制品中蛋白质等活性物质的质量与活性。对于冻干保护机制,目前主要有两种假说——水替代假说和玻璃态假说。

 水替代假说:

 当蛋白质在冷冻干燥过程中失去水分后,保护剂的羟基能替代蛋白质表面的水的羟基,使蛋白质表面形成一层假定的水化膜,这样可保护氢键的联结位置不直接暴露在周围环境中,防止蛋白质因冻干而变性。

 玻璃态假说:

 具有粘性的保护剂包围在蛋白质分子的周围,形成一种在结构上与玻璃状冰相似的碳水化合物玻璃体,使大分子物质的链锻运动受阻,阻止蛋白质的伸展和沉淀,维持蛋白质分子三维结构的稳定,从而起到保护作用。

 两种假说的理论基础都是使药液实现部分或全部玻璃化冻结,因此合适的冻干保护剂需要具备以下四个特性:玻璃化转变温度高、吸湿性低、结晶率低以及不含有还原基。实验证明,单糖(如葡萄糖、半乳糖)对蛋白质的冻干过程不能起到保护作用,这是因为单糖在冻结过程中只能提供微弱的稳定作用,使得蛋白质在脱水干燥前就发生了不可逆变性。二糖则是非常合适的保护剂,它既能在冷冻过程中增加蛋白质自由能从而抑制蛋白变性,又能在干燥脱水过程中取代蛋白质与水分子间的氢键来稳定蛋白,并且不含还原基不会使得生物制品发生蛋白质褐变反应从而变质失活。

 糖的保护作用与蛋白质的种类有关,因此最适合药物和处方的保护剂需要通过实验数据对比来确定,就目前而言二糖中的蔗糖和海藻糖是研究最多、也是公认的最有效的生物制品保护剂。其中蔗糖是由葡萄糖和果糖通过异构体羟基缩合而形成的非还原性二糖,具有较高的玻璃化转变温度,对阻止蛋白质二级结构的改变、冻干处理过程中及贮藏期内蛋白质多肽链的伸展及聚集起着显zhu作用,已在蛋白、激素类药物的冻干制剂以及病毒疫苗等产品中作为保护剂得以应用。

 与蔗糖相比,海藻糖的玻璃化温度更高,吸湿性更低,也同样不属于还原性糖,因此具有更广的应用前景。但由于海藻糖价格高,阻碍了其在生物制品工业生产中的大规模使用,在同等冻干保护效果下人们更倾向于选择性价比更高的蔗糖。例如百特公司治疗血友病的产品Advate,在综合考虑下其国内销售产品百因止处方中使用了蔗糖替换海藻糖。

 对于注射用冻干制剂,蔗糖还可起到调节渗透压的作用,并且在某些产品中蔗糖作为渗透压调节剂的效果优于甘露醇和葡萄糖,选择蔗糖作为生物制品的冻干保护剂可谓一举三得。


低内毒素蔗糖在生物制品中的应用原理与优势-艾伟拓(上海)医药科技有限公司


 低内毒素蔗糖用于生物制品有哪些优势?

 在其他双糖(海藻糖)和多元醇(山梨糖醇,甘露糖醇)中,蔗糖是冻干产品中优选的稳定剂,因为它在几个冷冻(或冷冻干燥)步骤中保持无定形。几项研究强调了这一特性,并将蔗糖与其他多元醇的行为进行了比较(1-4)。蔗糖是用于蛋白质制剂的几种平台制剂方法的组成部分(5、6)。尽管蔗糖也广用于稳定液体蛋白制剂,但酸催化的蔗糖水解可在较高温度下产生葡萄糖还原糖(7、8)。在一项评估蔗糖水解对蛋白质治疗剂稳定性的影响的研究中,特别是在加速稳定性研究过程中,观察到单克隆抗体MAB001,在29°C下,pH 4.8时,蔗糖配方中的聚集速度比无赋形剂时更快(9)。还证明了蔗糖水解和相应的葡萄糖形成导致具有更高聚集趋势的糖基化抗体的形成。如果制剂必须为液体且呈弱酸性,建议使用对酸水解具有显着稳定性的海藻糖。AVT的蔗糖具有还原糖的广fan特性,可根据要求提供此类数据。

 对于配方设计师而言,重要的是要意识到高纯度蔗糖的来源,通常来自甜菜或甘蔗。赋形剂的天然来源,提纯过程,储存条件和容器可能是糖赋形剂中微量杂质的来源,并最终影响产品质量和稳定性。在综述中,Wang及其同事总结了残留杂质和污染物对蛋白质稳定性的影响(10)。在巴西,甘蔗中的金属含量可以追溯到土壤质量,这对市政垃圾填埋场和医疗废物处理系统产生了影响(11)。为了确保产品的稳定性和安全性,配方设计师需要充分了解赋形剂在其产品中的质量,来源和性能。已知微量金属可促进治疗性蛋白质的金属催化氧化(MCO),并使它们不稳定。由于MCO引起的此类修饰可使蛋白质潜在地易于聚集(12、13)。

 参考资料

 1、Sundaramurthi P,Suryanarayanan R.结晶和非结晶溶质对冷冻干燥期间海藻糖结晶的影响。药物研究。2010; 27(11):2384-93。

 2、周R,施拉姆RF,尹S,甘地RB,亚当斯ML。液体生物药物制剂的冷冻/解冻相关质量属性研究:糖类赋形剂的作用。PDA J药物科学技术。2012; 66(3):221-35。

 3、耶拿S,霍恩J,苏里亚纳拉扬南R,弗里斯W,阿克桑A.赋形剂相互作用对冷冻浓缩物状态和蛋白质稳定性的影响。药物研究。2017; 34(2):462-478。

 4、Jena S,Suryanarayanan R,AksanA。甘露醇和海藻糖对冷冻溶液中结晶行为的相互影响。药物研究。2016; 33(6):1413-25。

 5、抗体产品预制剂开发的平台方法,由KBI Biopharma Inc.的Tim Kelly博士介绍。

 6、ADC的药物开发。丽莎·哈德威克(Lisa Hardwick)和温迪·萨菲尔·克莱默(Wendy Saffell-Clemmer)的演讲。百特生物制药解决方案。

 7、Yamabe S,Guan W,SakakiS。蔗糖在其酸催化水解中的糖苷键处具有三个竞争性过渡态。J Org Chem。2013; 78(6):2527–2533。

 8、Goldberg RN,Tewari YB,Ahluwalia JC。蔗糖水解的热力学。J生物化学。1989年;264(17):9901-9904。

 9、银行DD,Hambly DM,Scavezze JL,Siska CC,Stackhouse NL,Gadgil HS。在加速制剂研究过程中,蔗糖水解对蛋白质治疗剂稳定性的影响。药学杂志 2009. 98(12):4501-4510。

 10、Wang W,Ignatius AA,Thakkar SV。残留杂质和污染物对蛋白质稳定性的影响。药学杂志 2014; 103(5):1315-30。

 11、Segura-Munoz SI,da Silva Oliveira A,Nikaido M,Trevilato TM,Bocio A,Takayanagui AM,Domingo JL。在巴西的一个城市垃圾填埋场和医疗废物处理系统的影响下,某个地区的甘蔗(Saccharum spp。)样品中的金属含量。环境国际 2006年;32(1):52–57。

 12、Kumar S,Zhou S,Singh SK。金属离子浸出液和生物治疗药物产品的理化稳定性。Curr Pharm Des。2014; 20(8):1173-81。

 13、Mulinacci F,Poirier E,Capelle MA,Gurny R,Arvinte T.蛋氨酸氧化对重组人生长激素聚集的影响 Eur J Pharm Biopharm。2013年9月; 85(1):42-52。

 AVT提供的蔗糖产品为高纯度低内毒素注射级药用蔗糖,在药学领域中常作为冻干保护剂应用于纳米制剂以及蛋白生物制品等。其既在冻干过程中起低温保护剂作用,又在干燥脱水中起脱水保护剂的作用,同时还可调节渗透压,是公认的应用最多、效果zui好的冻干保护剂之一。

 本文部分内容节选自昌为发布《药用级蔗糖 (高纯低内毒素)》、《White Paper: Control of Beta-Glucans & Endotoxin in High Purity Sucrose for Biopharmaceutical Applications》

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