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可电离的阳离子脂质将不带电?

发布时间:2021-09-09

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mRNA 是亲水的,它可以通过静电和氢键与可电离的阳离子脂质相互作用(通常表观pKa < 6.5)。这取决于 LNP 内部的pH值,如果 LNP 外壳对质子具有渗透性——这很可能,因为 2-(对甲苯胺基)-6-萘磺酸 (TNS) 和劳氏紫等离子化染料可以进入 LNP 核,那么LNP内部的pH值与制剂的其余部分应该相似,约为7 到 8,这意味着大多数可电离的阳离子脂质将不带电。


然而,由于可电离的阳离子脂质堆积在核中,它们可能表现出聚电解质行为,导致 Henderson-Hasselbalch 方程的偏差,即滴定曲线的“拖尾”(脂质膜内的可电离脂质的表观pKa可能与实际值有较大偏差,这意味着pKa为6.5左右的可电离脂质在脂质膜内的表观pKa可能与理论值有1~2个pKa单位的偏差,所以pKa为6.5左右的可电离脂质在pH值为7-8之间的脂膜内时,依然有可能绝大部分呈现带正电的状态,注:红色斜体部分是对一些较复杂概念的进一步解读,后同)。此外,mRNA 和可电离的阳离子脂质之间的相互作用可能会影响电离行为。


对于 siRNA,发现与可电离阳离子脂质存在较弱的静电相互作用,这表明至少对于 siRNA-LNP 制剂,内部的pH值接近或等于外部的pH值。对于 mRNA-LNP,尚未进行此类实验研究。mRNA 和阳离子脂质复合的分子动力学模拟研究证明了脂质-脂质簇和脂质-mRNA 簇的形成。静电力和氢键都在驱动阳离子脂质和 mRNA 的相互作用。


Arteta 等人的另一个有趣发现是他们的mRNA-LNP 的外壳是单层的。其他研究人员根据冷冻电镜或 SANS结果分析提出,mRNA-LNPs 的外壳由一个或多个双层组成。这些相互矛盾的发现表明,使用这些技术评估mRNA-LNP 壳的性质是困难的,可能存在多种类型的mRNA-LNP 结构,其结构取决于脂质的性质和mRNA-LNP 的制备方法。反过来,不同的结构可能会对不同配方的稳定性产生影响。总之,问题仍然在于目前我们尚不清楚 mRNA-LNP 的结构以及包封的mRNA 与各种脂质成分之间的相互作用。


对各种 mRNA疫苗成分的分析表明,它们具有共同特征,但也存在差异(表 1)。LNP 配方、修饰核苷的使用、高GC含量以及常规 mRNA 和 SAM 疫苗之间的长度差异可能会影响这些 mRNA疫苗在储存过程中的物理和化学稳定性。


核酸递送类关键辅料可电离化阳离子脂质——DLin-MC3-DMA


| 中文名称:DLin-MC3-DMA

| 商品名:DLin-MC3-DMA

| 化学名称:4-(N,N-二甲基氨基)丁酸(二亚油基)甲酯

(6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriacont-6,9,28,31-tetraene-19-yl 4-(dimethylamino)butanoate

| 分子式:C43H79NO2

| 生产商/manufacturer艾伟拓(上海)医药科技有限公司/ AVT (Shanghai) Pharmaceutical Tech Co,. Ltd.

| CAS号:1224606-06-7

| 用途:阳离子脂质体

| 性状:无色至淡黄色油状液体

| 纯度:98%

| 溶解性:不溶于水,易溶于DMSO、甲醇、乙醇。

| 分子量:642.09

| 保存条件:-20℃

| 注意事项:避免与强酸、强碱、强氧化性物质接触

| 货号:002006


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