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衍生化磷脂的结构和PEG化磷脂的应用

发布时间:2021-12-01

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衍生化磷脂的结构和PEG化磷脂的应用

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衍生化磷脂的结构主要分为四部分:


第一部分为磷脂的基本结构大部分为DSPE和DPPE;第二部分为联接集团,一般为羰基;第三部分为聚乙二醇结构,大部分为PEG2000、3000和5000;第四部分为活性基团,如果采用甲氧基封端 就是PEG化磷脂。如果连接不同配体就是功能化PEG磷脂。


甲氧基封端的PEG化磷脂,可制备被动靶向长循环脂质体。下面我们来了解下原因,血液循环中的脂质体会被单核吞噬细胞系统MPS作为异物识别并吞噬清除。PEG修饰的脂质体在脂质体表面形成一层聚乙二醇凝胶状水化膜构像云。一方面可以抑制血浆蛋白的吸附降低MPS对脂质体的亲和力,增强缓释作用;另一方面 掩盖疏水性位点 降低识别 避免被免疫系统识别和吞噬 ,从而起到了长循环的作用。

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普通制剂半衰期5-10分钟,而PEG修饰的脂质体动力学行为和组织分布会发生改变。半衰期延长可达100倍,清除速率可降低至1/1400,分布容积可降低至1/200,结合EPR效应可实现肿瘤的被动靶向作用。

EPR效应指的是高渗透长滞留效应是指一些特定大小的大分子物质,如脂质体纳米粒以及一些大分子药物,更容易渗透进入肿瘤组织并长期滞留的现象。


下方右半部分是EPR效应的示意图,正常组织之间细胞联系紧密 。而肿瘤组织尤其是肿瘤达到150-200微米大小时,因高度依赖于肿瘤血管的养料和氧气供应新生成的肿瘤血管内皮细胞间隙较大,缺少血管壁平滑基层血管紧张素受体功能缺失。

另外肿瘤组织也缺少淋巴管致使淋巴液回流受组这两者造成了大分子物质可以方便地穿过血管壁在肿瘤组织富集。

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且不被淋巴液回流带走而能长期存在于肿瘤组织,PEG修饰的脂质体已有产品上市

第一个上市产品阿霉素脂质体Doxil。


Doxil在2009年,强生和默克的全球销售额约有5亿美元。在2011年时 仅强生一家的销售额就达到了4亿美元。Doxil在2004年才进入中国,由先灵葆雅经销 商品名为楷莱。

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Doxil的处方组成比较简单仅有DSPE-mPEG2000、HSPC和胆固醇,使用硫酸铵梯度法实现阿霉素的主动载药。药物分子在内水相中与硫酸根离子结合形成晶状硫酸盐沉淀,使得阿霉素包封率高且稳定,不易发生药物泄露。Doxil使用Stealth技术,具有长循环效果MRT约4天  为单室脂质体平均粒径在100nm 具有肿瘤靶向性。它的心脏毒性明显减轻。

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国内有三家仿制药,分别是复旦张江、石药中奇和常州金远。


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